系統方面，HTCDesire 516搭載了時下主流的Android操作系統，系統版本為當前較新的Android4.3。值得一提的是，這款手機并未采用HTC Sense UI（用戶界面）。不過，HTC Desire 516的界面以及功能依然被深度定制，加入了眾多HTC智能手機的特色功能或應用。
桌面界面和HTC繽紛聚合界面
與新HTC One（M8）這樣的旗艦級產品一樣，HTC Desire 516加入了HTC智能手機獨有的HTC繽紛聚合界面，如上圖所示。它將眾多資訊內容，以及來自應用程序（比如微信朋友圈、微博）的最新消息聚集在了一處，用戶上下滑動即可閱讀所以信息，輕松方便，而且支持離線閱讀完整文章，設計較為貼心和人性化。
通知欄快捷方式列表界面和系統設置界面
同時，這款手機依然支持通知欄快捷方式列表，界面風格與原生Android系統相似，預置了亮度、WLAN、飛行模式、移動數據等多個常用設置的開關，為用戶日常使用帶來了便利。不過，它并不支持用戶自定義，用戶體驗相比HTC Sense UI還有一定差距。
小hi界面
另外，HTC Desire 516同樣預置了HTC智能語音助手——小hi。在聯網的情況下，用戶下達相應的語音指令，通過它就可以輕松打電話發信息、查線路、天氣或是播放歌曲等操作，語音識別率高，體驗不錯，為這款售價僅為1199元的中端智能手機增色不少。
應用程序列表和微信界面
此外，這款手機還預裝了熱門應用。當然，用戶還可以自行下載安裝其它熱門應用，而HTC Desire 516都能正常運行，能夠滿足用戶日常的應用需求，可玩性高。
